Nguyễn Lữ là người em út trong ba anh em nhà Tây Sơn, gồm Nguyễn Nhạc, Nguyễn Huệ và Nguyễn Lữ, những người đã lãnh đạo cuộc khởi nghĩa Tây Sơn bùng nổ từ năm 1771 tại ấp Tây Sơn, phủ Quy Nhơn (nay thuộc tỉnh Bình Định). Năm sinh của ông không được sử liệu xác định chắc chắn, ông mất năm 1787.

Cùng với hai người anh, Nguyễn Lữ tham gia dựng cờ khởi nghĩa chống lại chính quyền chúa Nguyễn đang suy yếu, mục nát ở Đàng Trong. Trong ba anh em, Nguyễn Nhạc giữ vai trò thủ lĩnh tối cao, Nguyễn Huệ nổi bật với tài thao lược quân sự phi thường, còn Nguyễn Lữ được phân công đảm nhiệm nhiều nhiệm vụ ở mặt trận phía Nam.

Nguyễn Lữ tham gia trực tiếp vào các chiến dịch của quân Tây Sơn đánh vào Gia Định, vùng đất căn bản của thế lực chúa Nguyễn ở phương Nam. Sau những lần đánh chiếm được Gia Định, ông được giao trọng trách cai quản vùng đất phương Nam mà Tây Sơn kiểm soát, với tước hiệu Đông Định Vương.

Tuy nhiên, so với hai người anh, Nguyễn Lữ nhìn chung được các nhà sử học đánh giá là người có năng lực quân sự và tài cai trị kém hơn hẳn. Trong quá trình trấn giữ Gia Định, ông đã nhiều lần để mất quyền kiểm soát vùng đất này vào tay lực lượng của Nguyễn Ánh, buộc quân Tây Sơn phải tổ chức đánh chiếm lại. Nhiều sử liệu ghi nhận ông thiếu quyết đoán và bản lĩnh cần thiết để giữ vững những thành quả mà quân Tây Sơn đã giành được ở phương Nam, khiến vai trò và uy tín của ông trong nội bộ phong trào Tây Sơn không được đánh giá cao như hai người anh.

Nguyễn Lữ qua đời năm 1787, trước khi phong trào Tây Sơn bước vào giai đoạn đỉnh cao với chiến thắng lừng lẫy trước quân Thanh vào năm 1789 dưới sự lãnh đạo của Nguyễn Huệ (khi đó đã xưng đế, hiệu Quang Trung), và cũng trước khi vương triều Tây Sơn bước vào giai đoạn suy yếu, sụp đổ sau khi Quang Trung mất. Vì vậy, ông không chứng kiến cả thời khắc huy hoàng nhất lẫn sự sụp đổ cuối cùng của sự nghiệp mà mình đã góp phần gây dựng từ những ngày đầu khởi nghĩa.