Nguyễn Xí là một trong những tướng lĩnh và khai quốc công thần trung thành, gắn bó với Lê Lợi ngay từ những ngày đầu tiên của cuộc khởi nghĩa Lam Sơn, sau này trở thành một đại thần có ảnh hưởng lớn, phục vụ liên tiếp qua nhiều đời vua đầu triều Lê sơ. Ông sinh năm 1397, xuất thân từ vùng Nghệ An, mồ côi cha mẹ từ nhỏ và được nhận nuôi trong gia đình Lê Lợi, lớn lên gắn bó mật thiết với thủ lĩnh nghĩa quân Lam Sơn từ thuở thiếu thời.
Năm 1416, khi còn rất trẻ, Nguyễn Xí đã có mặt trong số những người tham gia Hội thề Lũng Nhai cùng Lê Lợi và các hào kiệt khác, thể hiện lòng trung thành và quyết tâm theo đuổi sự nghiệp đánh đuổi quân Minh ngay từ buổi đầu dấy nghĩa. Trong suốt cuộc khởi nghĩa kéo dài mười năm (1418-1427), ông luôn ở bên cạnh Lê Lợi, tham gia hầu hết các trận đánh quan trọng, được biết đến là một tướng trẻ dũng cảm, mưu lược và lập nhiều chiến công.
Nguyễn Xí có đóng góp đáng kể trong giai đoạn cuối của cuộc khởi nghĩa, đặc biệt là trong chiến dịch Chi Lăng - Xương Giang năm 1427, trận đánh quyết định tiêu diệt đạo quân cứu viện của nhà Minh do Liễu Thăng chỉ huy, buộc quân Minh còn lại phải xin hòa và rút quân về nước, chấm dứt hoàn toàn ách đô hộ, mở ra kỷ nguyên độc lập cho Đại Việt dưới triều Lê sơ.
Sau khi khởi nghĩa thắng lợi, Nguyễn Xí được liệt vào hàng khai quốc công thần, được ban thưởng tước vị cao và một số tài liệu chép ông từng được ban quốc tính (cho mang họ Lê) như một vinh dự đặc biệt dành cho các công thần có công lớn. Trải qua các đời vua Lê Thái Tổ, Lê Thái Tông, Lê Nhân Tông, ông vẫn giữ vững vị thế là một trong những trọng thần có ảnh hưởng lớn nhất của triều đình.
Dấu ấn chính trị quan trọng bậc nhất trong sự nghiệp của Nguyễn Xí diễn ra vào năm 1459-1460, khi Lê Nghi Dân sát hại vua Lê Nhân Tông để cướp ngôi, gây bất bình lớn trong triều đình và dân chúng. Nguyễn Xí cùng với một số đại thần khác đã tổ chức chính biến, phế truất Lê Nghi Dân và tôn lập Lê Tư Thành lên ngôi, tức vua Lê Thánh Tông sau này - một trong những vị vua kiệt xuất nhất của lịch sử phong kiến Việt Nam. Sự kiện này cho thấy vai trò và uy tín to lớn của Nguyễn Xí trong việc giữ vững sự ổn định và chính danh của triều đại Lê sơ.
Dưới triều Lê Thánh Tông, Nguyễn Xí tiếp tục được trọng dụng, giữ các chức vụ trọng yếu trong triều đình cho đến khi qua đời năm 1465. Sau khi mất, ông được truy tặng phẩm hàm cao quý và được nhân dân nhiều nơi, đặc biệt tại quê hương Nghệ An, lập đền thờ phụng để tưởng nhớ công lao.
Nguyễn Xí được hậu thế đánh giá là một trong những khai quốc công thần trung thành, tận tụy và có ảnh hưởng chính trị sâu rộng nhất của triều Lê sơ, người đã đồng hành cùng sự nghiệp dựng nước của Lê Lợi từ những ngày đầu gian khó cho đến khi góp phần bảo vệ sự ổn định của vương triều qua nhiều biến động cung đình sau này.